Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Avamys
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AVAMYS 27,5Mikrogramm / Sprühstoß, Nasenspray, Suspension
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jeder Sprühstoß enthält 27,5Mikrogramm Fluticasonfuroat.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Ein Sprühstoß enthält 8,25Mikrogramm Benzalkoniumchlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt6.1.
3. darreichungsform
Nasenspray, Suspension.
Weiße Suspension.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Avamys wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6Jahre und älter).
Avamys ist angezeigt zur Behandlung der Symptome allergischer Rhinitis.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche (12Jahre und älter)
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt einmal täglich zwei Sprühstöße (27,5Mikrogramm Fluticasonfuroat pro Sprühstoß) in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 110Mikrogramm).
Sobald eine angemessene Symptomkontrolle erreicht ist, kann eine Dosisreduktion auf einmal täglich einen Sprühstoß in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55Mikrogramm) eine zur Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle wirksame Dosis darstellen.
Die Dosis sollte bis zur niedrigsten möglichen Dosis reduziert werden, durch die eine effektive Verbesserung der Symptome erreicht werdenkann.
Kinder (im Alter zwischen 6und 11Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt einmal täglich einen Sprühstoß (27,5Mikrogramm Fluticasonfuroat pro Sprühstoß) in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55Mikrogramm).
Patienten, die auf einmal täglich einen Sprühstoß in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55Mikrogramm) nicht ausreichend ansprechen, können einmal täglich zwei Sprühstöße pro Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 110Mikrogramm) anwenden. Sobald eine angemessene Symptomkontrolle erreicht ist, wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich einen Sprühstoß pro Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55Mikrogramm) empfohlen.
Um den vollen therapeutischen Nutzen zu erzielen, wird eine dauerhafte Anwendung jeweils zur selben Tageszeit empfohlen. Das Einsetzen der Wirkung wurde schon 8Stunden nach derersten
Verabreichung beobachtet. Jedoch können bis zum Erreichen der maximalen Wirkung mehrere Behandlungstage erforderlich sein, und dem Patienten sollte erklärt werden, dass sich die Symptome mit regelmäßiger Dauertherapie verbessern werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der Behandlung sollte auf den Zeitraum beschränkt werden, welcher der Allergenexposition entspricht.
Kinder (unter 6Jahren)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avamys bei Kindern unter 6Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist bei dieser Bevölkerungsgruppe nicht erforderlich (siehe Abschnitt5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei dieser Bevölkerungsgruppe nicht erforderlich (siehe Abschnitt5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt5.2).
Art der Anwendung
Avamys Nasenspray ist ausschließlich zur intranasalen Anwendung bestimmt.
Das Dosierspray vor Anwendung gut schütteln. Um das Dosierspray für den Gebrauch vorzubereiten, das Gerät aufrecht halten und den seitlichen Griff zum Auslösen des Sprühstoßes mindestens 6-mal betätigen (bis eine feine Sprühwolke erkennbar ist). Eine erneute Vorbereitung des Geräts(ca.
6Sprühstöße bis eine feine Sprühwolke erkennbar ist) ist nur dann notwendig, wenn die Verschlusskappe 5Tage lang nicht aufgesetzt wurde oder das Dosierspray mindestens 30Tage nicht benutztwurde.
Nach jedem Gebrauch das Dosierspray reinigen und die Verschlusskappe wieder aufsetzen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden
Systemische Wirkungen von nasal anzuwendenden Kortikosteroiden können besonders dann auftreten, wenn eine Anwendung von hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wurde. Diese Effekte treten viel seltener auf als bei oralen Kortikosteroiden und können sich je nach Patient und verwendetem Kortikosteroidpräparat unterscheiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom ein, und seltener Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychom*otorische Überaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern).
Die Behandlung mit höheren als den empfohlenen Dosierungen intranasaler Kortikosteroide kann zu einer klinisch relevanten Funktionsminderung der Nebennierenrinde führen. Liegen Hinweise vor, dass höhere als die empfohlenen Dosen angewendet werden, sollte in Stresssituationen oder vor elektiven Operationen eine zusätzliche systemische Kortikosteroidgabe erwogen werden. Fluticasonfuroat 110Mikrogramm einmal täglich war nicht verbunden mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Funktion (HPA) bei erwachsenen, jugendlichen oder pädiatrischen Patienten. Die Dosierung von intranasalem Fluticasonfuroat sollte jedoch auf die niedrigste Dosierung reduziert werden, die noch eine effektive Kontrolle der rhinitischen Symptome gewährleistet. Wie bei allen nasal anzuwendenden Kortikosteroiden sollte immer dann, wenn gleichzeitig andere Formen einer Kortikosteroidbehandlung verschrieben werden, die gesamte systemische Belastung mit Kortikosteroiden bedacht werden.
Sollte es Grund zur Annahme geben, dass die Nebennierenrindenfunktion beeinträchtigt ist, ist Vorsicht geboten, wenn man die Patienten von der Behandlung mit systemischen Steroiden auf Fluticasonfuroat umstellt.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Wachstumsverzögerungen
Es wurde über Wachstumsverzögerungen bei Kindern berichtet, die nasal anzuwendende Kortikosteroide in zugelassenen Dosierungen erhielten. Eine Verlangsamung der Wachstumsgeschwindigkeit wurde bei Kindern beobachtet, die täglich über ein Jahr mit 110Mikrogramm Fluticasonfuroat behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8und Abschnitt 5.1). Daher sollten Kinder mit der niedrigsten möglichen wirksamen Dosis behandelt werden, mit der eine ausreichende Kontrolle der Symptome aufrecht erhalten werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, regelmäßig das Wachstum von Kindern zu kontrollieren, die eine längerfristige Behandlung mit einem nasal anzuwendenden Kortikosteroid erhalten. Wenn das Wachstum verlangsamt ist, sollte wenn möglich die Therapie mit dem Ziel überprüft werden, die Dosierung des nasalen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosierung zu reduzieren, die noch eine effektive Kontrolle der Symptome gewährleistet. Zusätzlich sollte in Betracht gezogen werden, den Patienten an einen Pädiater zu überweisen (siehe Abschnitt5.1).
Patienten, die mit Ritonavir behandelt werden
Die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir wird wegen des Risikos einer erhöhten systemischen Exposition von Fluticasonfuroat nicht empfohlen (siehe Abschnitt4.5).
Sonstiger Bestandteil
Dieses Arzneimittel enthält Benzalkoniumchlorid. Langzeitanwendung kann möglicherweise ein Ödem der Nasenschleimhaut hervorrufen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wechselwirkung mit CYP3A-Inhibitoren
Fluticasonfuroat unterliegt einer raschen Clearance aufgrund eines ausgeprägten First-PassMetabolismus durch Cytochrom P4503A4.
Basierend auf Studiendaten eines anderen Glukokortikoids (Fluticasonpropionat), das über CYP3A4 verstoffwechselt wird, ist die gemeinsame Verabreichung mit Ritonavir wegen der Gefahr einer erhöhten systemischen Exposition von Fluticasonfuroat nicht zu empfehlen.
Vorsicht ist geboten, wenn Fluticasonfuroat zusammen mit potenten CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte angewendet wird, da ein erhöhtes Risiko systemischer
Nebenwirkungen zu erwarten ist. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden. In einer Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen mit intranasal verabreichtem Fluticasonfuroat und dem potenten CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol fanden sich in der Ketoconazol- Gruppe mehr Probanden mit messbaren Konzentrationen an Fluticasonfuroat (6von 20Probanden), verglichen mit Placebo (1von 20Probanden). Dieser geringe Anstieg der Exposition führte jedoch nicht zu einem statistisch signifikanten Unterschied bei den 24-Stunden-Serumkortisolspiegeln im Gruppenvergleich.
Daten zur Enzyminduktion und -hemmung deuten darauf hin, dass es keine theoretische Grundlage gibt, bei klinisch relevanten intranasalen Dosen metabolische Wechselwirkungen zwischen Fluticasonfuroat und dem durch Cytochrom P450-vermittelten Stoffwechsel anderer Arzneimittel zu erwarten. Daher wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Fluticasonfuroat und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Fluticasonfuroat bei schwangeren Frauen. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Glukokortikoide Missbildungen einschließlich Gaumenspalten und intrauterine Wachstumsverzögerungen hervorrufen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist, da die empfohlenen intranasalen Dosen zu einer minimalen systemischen Exposition führen (siehe Abschnitt 5.2). Fluticasonfuroat sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter gegenüber den potenziellen Risiken für den Fetus oder das Kind überwiegt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob nasal angewendetes Fluticasonfuroat in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fluticasonfuroat bei stillenden Frauen sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als ein mögliches Risiko für dasKind.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität bei Menschen vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Avamys hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Fluticasonfuroat sind Nasenbluten, nasale Ulcera und Kopfschmerzen. Die schwerwiegensten Nebenwirkungen stammen aus seltenen Berichten über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (weniger als 1Fall von 1.000Patienten).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Über 2.700Patienten mit saisonaler und perennialer allergischer Rhinitis wurden in klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit mit Fluticasonfuroat behandelt. Die pädiatrische
Anwendung von Fluticasonfuroat in klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei saisonaler und perennialer allergischer Rhinitis schloss 243Patienten im Alter von 12bis < 18Jahren, 790Patienten im Alter von 6bis < 12Jahren und 241Patienten im Alter von 2bis < 6Jahrenein.
Zur Ermittlung der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wurden Daten aus großen klinischen Studien herangezogen. Zur Einteilung der Häufigkeiten dienten die folgenden Definitionen:
Sehr häufig > 1/10; Häufig > 1/100 bis < 1/10; Gelegentlich > 1/1.000bis < 1/100; Selten > 1/10.000bis < 1/1.000; Sehr selten < 1/10.000; Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems | |
Selten | Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Exanthem und Urtikaria. |
Erkrankungen des Nervensystems | |
Häufig | Kopfschmerzen. |
Augenerkrankungen | |
Nicht bekannt | Vorübergehende Veränderungen der Augen (siehe Klinische Erfahrung), verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt4.4) |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
Sehr häufig | Nasenbluten |
Häufig | Nasale Ulcera, Dyspnoe** |
Gelegentlich | Schmerz in der Nase (Rhinalgie), nasale Beschwerden (einschließlich Brennen, Irritation und Wundsein der Nase), Trockenheit derNase. |
Sehr selten | Perforation der Nasenscheidewand |
Nicht bekannt | Bronchospasmus |
Skelettmuskulatur-, Bindeg | ewebs- und Knochenerkrankungen (Kinder) |
Nicht bekannt | ***Wachstumsverzögerung (siehe Klinische Erfahrung). |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nasenbluten
Das Nasenbluten war im Allgemeinen von milder bis mäßiger Intensität. Bei Erwachsenen und Jugendlichen war die Inzidenz von Nasenbluten bei der Langzeitanwendung (über 6Wochen) größer als bei der Kurzzeitanwendung (bis zu 6Wochen).
Systemische Effekte
Es können systemische Effekte von nasal anzuwendenden Kortikosteroiden auftreten, insbesondere wenn diese in hoher Dosierung über einen längeren Zeitraum angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Wachstumsverzögerungen bei Kindern berichtet, die nasal anzuwendende Kortikosteroide erhielten.
* In klinischen Studien mit Fluticasonfuroat wurden bei mehr als 1% der Patienten Fälle von Dyspnoe gemeldet; ähnliche Häufigkeiten wurden in den Placebo-Gruppen beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit bei Kindern unter 6Jahren ist nicht erwiesen. Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen, die in der pädiatrischen Population beobachtet wurden, ähneln denen bei Erwachsenen.
Nasenbluten
Bei pädiatrischen klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 12Wochen war die Inzidenz von Nasenbluten unter Fluticasonfuroat ähnlich wie unter Placebo.
Wachstumsverzögerung
* **In einer einjährigen klinischen Studie, die das Wachstum von vorpubertierenden Kindern unter der einmal täglichen Behandlung mit 110Mikrogramm Fluticasonfuroat untersuchte, wurde bei der Wachstumsgeschwindigkeit ein durchschnittlicher Behandlungsunterschied von–0,27cm pro Jahr im Vergleich zu Placebo beobachtet (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Im Rahmen einer Studie zur Bioverfügbarkeit wurden intranasale Dosierungen von bis zu 2.640Mikrogramm täglich für eine Dauer von drei Tagen verabreicht, ohne dass systemische Nebenwirkungen beobachtet wurden (siehe Abschnitt5.2).
Bei einer akuten Überdosierung ist wahrscheinlich keine Therapie, sondern lediglich eine Beobachtung erforderlich.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Rhinologika, Kortikosteroide. ATC-Code: R01AD12
Wirkmechanismus
Fluticasonfuroat ist ein synthetisches, dreifach fluoriertes Kortikosteroid mit einer sehr hohen Affinität für den Glukokortikoidrezeptor und einer stark entzündungshemmenden Wirkung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Saisonale allergische Rhinitis bei Erwachsenen und Jugendlichen
In allen 4klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der nasalen Symptome (bestehend aus Rhinorrhoe, verstopfter Nase, Niesen und Nasenjucken) sowie der Augensymptome (bestehend aus Jucken/Brennen, Tränen/Wässern und Rötung der Augen). Die Wirksamkeit hielt bei einmal täglicher Anwendung über den gesamten 24-Stunden-Zeitrauman.
Das Einsetzen der therapeutischen Wirkung wurde schon 8Stunden nach der Erstverabreichung beobachtet mit einer über mehrere Tage zu beobachtenden weiteren Verbesserung.
In allen 4Studien führte Fluticasonfuroat Nasenspray zu einer signifikanten Verbesserung des vom Patienten wahrgenommenen Gesamtansprechens auf die Therapie sowie der krankheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des Fragebogens RQLQ– Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire).
Perenniale allergische Rhinitis bei Erwachsenen und Jugendlichen
In drei Studien führte die einmal tägliche Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der nasalen Symptome sowie des vom Patienten wahrgenommenen Gesamtansprechens auf die Therapie.
In einer Studie verbesserte die einmal tägliche Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat
Nasenspray im Vergleich zu Placebo signifikant die Augensymptome sowie die krankheitsbezogene Lebensqualität der Patienten (beurteilt anhand des Fragebogens RQLQ -Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire).
Die Wirksamkeit hielt bei einmal täglicher Anwendung über den gesamten 24-Stunden-Zeitrauman.
In einer zweijährigen Studie zur Beurteilung der Sicherheit von Fluticasonfuroat (einmal täglich 110Mikrogramm Nasenspray) in Bezug auf die Augen erhielten Erwachsene und Jugendliche mit perennialer allergischer Rhinitis entweder Fluticasonfuroat (n = 367) oder Placebo (n = 181). Die primären Ergebnisse [Zeit bis zur Zunahme der hinteren subkapsulären Trübung (> 0,3vom Ausgangswert im Lens Opacities Classification System , Version III (LOCS Grad III)) und Zeitbis
zum Anstieg des intraokularen Drucks (IOD; > 7mmHg vom Ausgangswert)] waren zwischen beiden Gruppen nicht statistisch signifikant. Zunahmen der hinteren subkapsulären Trübung (> 0,3vom Ausgangswert) waren bei Studienteilnehmern, die mit 110Mikrogramm Fluticasonfuroat behandelt wurden, häufiger [14 (4%)] als im Vergleich zu Placebo [4 (2%)] und bei 10Studienteilnehmern in der Fluticasonfuroat-Gruppe und bei 2Studienteilnehmern in der PlaceboGruppe von vorübergehender Natur. Anstiege im IOD (> 7mmHg vom Ausgangswert) waren bei Studienteilnehmern, die mit 110Mikrogramm Fluticasonfuroat behandelt wurden, häufiger: 7 (2%) unter einmal täglich 110Mikrogramm Fluticasonfuroat und 1 (< 1%) unter Placebo. Diese Ereignisse waren bei 6Studienteilnehmern in der Fluticasonfuroat-Gruppe und bei 1Studienteilnehmer in der Placebo-Gruppe von vorübergehender Natur. In den Wochen 52und 104hatten 95% der Studienteilnehmer in beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der hinteren subkapsulären Trübung Werte innerhalb von ± 0,1des Ausgangswertes für jedes Auge und < 1% der Studienteilnehmer hatten in Woche 104in beiden Behandlungsgruppen eine Zunahme der hinteren subkapsulären
Trübung um > 0,3vom Ausgangswert. In den Wochen 52und 104hatte die Mehrheit der Studienteilnehmer (> 95%) IOD Werte innerhalb von ± 5mmHg vom Ausgangswert. Zunahmen der hinteren subkapsulären Trübung oder des IOD wurden nicht von Katarakt oder Glaukom als Nebenwirkungen begleitet.
Kinder und Jugendliche
Saisonale und perenniale allergische Rhinitis bei Kindern
Die Dosierung bei Kindern basiert auf der Auswertung der Wirksamkeitsdaten in der Gesamtpopulation von Kindern mit allergischer Rhinitis.
Bei saisonaler allergischer Rhinitis war die einmal tägliche Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray wirksam, jedoch wurden bei einmal täglicher Gabe von 55Mikrogramm bei keinem Endpunkt signifikante Unterschiede zwischen Fluticasonfuroat und Placebo beobachtet. Bei perennialer allergischer Rhinitis zeigte die einmal tägliche Gabe von 55Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray über einen Zeitraum von 4Wochen ein konsistenteres Wirksamkeitsprofil als die einmal tägliche Gabe von 110Mikrogramm. Post-hoc-Analysen aus dieser Studie nach 6– bzw. 12-wöchiger Behandlung sowie Daten aus einer 6-wöchigen Verträglichkeitsstudie zur Beeinflussung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA- Achse) belegten die Wirksamkeit der einmal täglichen Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray.
Eine 6-wöchige Studie, in der der Effekt der einmal täglichen Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray auf die Nebennierenfunktion bei Kindern von 2bis 11Jahren untersucht wurde, zeigte im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Einfluss auf den 24-Stunden- Serumkortisolspiegel.
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte klinische Studie in parallelen Gruppen zum Wachstum untersuchte über ein Jahr mittels Stadiometrie die Wirkung von einmal täglich 110Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray auf die Wachstumsgeschwindigkeit bei 474vorpubertierenden Kindern (Mädchen im Alter von 5bis 7,5Jahren und Jungen im Alter von 5bis 8,5Jahren). Die mittlere Wachstumsgeschwindigkeit über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum war bei Patienten, die Fluticasonfuroat erhielten, niedriger (5,19cm pro Jahr) als im Vergleich zu Placebo (5,46cm pro Jahr). Der mittlere
Behandlungsunterschied war–0,27cm pro Jahr [95 % KI–0,48bis–0,06].
Saisonale und perenniale allergische Rhinitis bei Kindern (unter 6Jahren)
Es wurden bei 271Patienten im Alter von 2– 5Jahren Studien zur Verträglichkeit und Wirksamkeit sowohl bei saisonaler, als auch bei perennialer allergischer Rhinitis durchgeführt. Von diesen Patienten wurden 176mit Fluticasonfuroat behandelt.
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit in dieser Gruppe sind nicht gut belegt.
5.2Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Fluticasonfuroat unterliegt einer unvollständigen Resorption und einem ausgeprägten First-PassMetabolismus in Leber und Darm, was zu einer vernachlässigbaren systemischen Exposition führt. Die intranasale Verabreichung von 110Mikrogramm einmal täglich führt normalerweise nicht zu messbaren Plasmakonzentrationen der Substanz (< 10pg/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit von intranasalem Fluticasonfuroat beträgt 0,50%, so dass nach der Anwendung von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat weniger als ein Mikrogramm systemisch verfügbar ist (siehe Abschnitt4.9).
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Fluticasonfuroat ist größer als 99%. Fluticasonfuroat ist mit einem durchschnittlichen „Steady State“-Verteilungsvolumen von 608Litern breit verteilt.
Biotransformation
Fluticasonfuroat unterliegt einer raschen Inaktivierung (Gesamt-Plasmaclearance 58,7l/h) aus dem systemischen Blutkreislauf, vorwiegend durch die Verstoffwechselung über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A4 in der Leber zu einem inaktiven 17ß-Carboxylmetaboliten (GW694301X). Der Metabolismus erfolgt primär über die Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Gruppe unter Bildung des 17ß-Carbonsäure-Metaboliten. In-vivo- Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Abspaltung der Furoatgruppe unter Bildung von Fluticason.
Elimination
Die Elimination nach oraler und intravenöser Gabe erfolgte hauptsächlich über den Stuhl, was als Indiz für die Ausscheidung von Fluticasonfuroat und seiner Stoffwechselprodukte über die Galle anzusehen ist. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertszeit bei durchschnittlich 15,1Stunden. Die Ausscheidung über den Urin betrug nur ungefähr 1% bzw. 2% der oral und intravenös verabreichtenDosis.
Kinder und Jugendliche
Bei der Mehrheit der Patienten ist Fluticasonfuroat nach einmal täglicher intranasaler Gabe von 110Mikrogramm nicht messbar (< 10pg/ml). Bei 15,1% der pädiatrischen Patienten wurdennach
einmal täglicher intranasaler Gabe von 110Mikrogramm quantifizierbare Mengen nachgewiesen und bei nur 6,8% der Patienten waren nach einmal täglicher Gabe von 55Mikrogramm messbare Konzentrationen nachweisbar. Es lagen keine Hinweise auf eine höhere Inzidenz von messbaren Fluticasonfuroat-Spiegeln bei jüngeren Kindern (unter 6Jahren) vor. Nach Gabe von 55Mikrogramm betrugen bei den Studienteilnehmern mit quantifizierbaren Spiegeln die mittleren Fluticasonfuroat- Konzentrationen bei den 2– 5-Jährigen 18,4pg/ml und bei den 6– 11-Jährigen 18,9pg/ml.
Nach der Gabe von 110Mikrogramm betrugen die mittleren Konzentrationen beiden
Studienteilnehmern mit quantifizierbaren Spiegeln 14,3pg/ml bei den 2– 5-Jährigen und 14,4pg/ml bei den 6– 11-Jährigen. Die Werte sind vergleichbar mit den bei Erwachsenen (12Jahre und älter) gemessenen Werten, bei denen bei Studienteilnehmern mit quantifizierbaren Spiegeln 15,4pg/ml und 21,8pg/ml bei 55Mikrogramm bzw. 110Mikrogramm beobachtet wurden.
Ältere Patienten
Pharmakokinetikdaten stehen nur von wenigen älteren Patienten (>65 Jahre, n=23/872, 2,6%) zur Verfügung. Es gab bei älteren Patienten keinen Hinweis auf eine im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöhte Inzidenz an messbaren Fluticasonfuroat-Konzentrationen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Fluticasonfuroat ist nach intranasaler Gabe im Urin gesunder Probanden nicht nachweisbar. Weniger als 1% der aus der Dosis stammenden Substanzen werden mit dem Urin ausgeschieden, so dass bei einer Einschränkung der Nierenfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat zu erwartensind.
Eingeschränkte Leberfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten mit intranasal angewendetem Fluticasonfuroat vor. Es liegen Daten nach inhalativer Gabe von Fluticasonfuroat (als Fluticasonfuroat oder Fluticasonfuroat/Vilanterol) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die auch für die intranasale Anwendung anwendbar sind. In einer Untersuchung mit Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) und einer Einzeldosis von 400Mikrogramm oral inhaliertem Fluticasonfuroat ergaben sich im Vergleich zu gesunden Probanden erhöhte Cmax- (42%) und AUC(0– / )-Werte (172%) und eine mäßige Abnahme (im Durchschnitt 23%) der Kortisolspiegel. Nach wiederholter Anwendung von oral inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol über 7Tage kam es bei Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) im Vergleich zu gesunden Probanden zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Fluticasonfuroat (im Durchschnitt bis zum 2fachen, gemessen anhand der AUC(0–24)). Der Anstieg der systemischen Exposition von Fluticasonfuroat bei Probanden mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 Mikrogramm) war mit einer Abnahme des Serumkortisolspiegels um durchschnittlich 34% gegenüber gesunden Probanden verbunden. Es gab keine Auswirkung auf den Serumkortisolspiegel bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Fluticasonfuroat/Vilanterol 100/12,5Mikrogramm). Basierend auf diesen Ergebnissen ist nicht zu erwarten, dass die voraussichtliche durchschnittliche Exposition bei intranasaler Gabe von 110Mikrogramm Fluticasonfuroat bei dieser Patientengruppe zu einer Kortisolsuppressionführt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
In den allgemeinen Toxikologiestudien wurden ähnliche Befunde beobachtet wie für andere Glukokortikoide und diese waren verbunden mit einer gesteigerten pharmakologischen Aktivität. Für Menschen, die mit der empfohlenen nasalen Dosierung behandelt werden, sind diese Befunde aufgrund der minimalen systemischen Exposition wahrscheinlich nicht relevant. In herkömmlichen Genotoxizitätstests sind keine genotoxischen Wirkungen von Fluticasonfuroat beobachtet worden. Darüber hinaus sind in 2-jährigen Inhalationsstudien mit Ratten und Mäusen keine behandlungsbezogenen Anstiege der Tumorhäufigkeiten aufgetreten.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Wasserfreie Glucose
Mikrokristalline
Cellulose Carmellose-
Natrium Polysorbat 80
Benzalkoniumchlorid
Natriumedetat
Gereinigtes Wasser
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3Jahre
Haltbarkeit nach Öffnen: 2Monate
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Aufrecht lagern.
Zur Aufbewahrung immer die Verschlusskappe aufsetzen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
14,2ml bernsteinfarbene Typ Ioder Typ III Flasche (Glas) mit Dosierpumpe.
Das Arzneimittel ist in drei verschiedenen Packungsgrößen erhältlich: 1Flasche mit 30, 60oder 120Sprühstößen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. inhaber der zulassung
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12Riverwalk, Citywest Business Campus
Dublin 24, Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/07/434/001
EU/1/07/434/002
EU/1/07/434/003
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 11.Januar 2008
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17.Dezember2012